Карведилол-Канон таб 6,25мг №30

Канонфарма продакшн ЗАО (Россия)

таблетки 12.5 мг

таблетки 25 мг

таблетки 6.25 мг

Латинское название

Carvedilol Canon

Действующее вещество

Карведилол*(Carvedilolum)

АТХ

C07AG02 Карведилол

Фармакологическая группа

Альфа- и бета-адреноблокаторы

Нозологическая классификация (МКБ-10)

I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

I15 Вторичная гипертензия

I20.0 Нестабильная стенокардия

I25.9 Хроническая ишемическая болезнь сердца неуточненная

I50.0 Застойная сердечная недостаточность

Состав

Дозировка 6,25 мг

1 таблетка содержит:

Действующее вещество:

Карведилол 6,25 мг;

Вспомогательные вещества:

Гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 2,50 мг, кальция гидрофосфата дигидрат 38,55 мг, кальция стеарат 1,00 мг, кремния диоксид коллоидный 0,30 мг, кроскармеллоза натрия 2,00 мг, лактозы моногидрат 48,70 мг, магния стеарат 0,70 мг.

Дозировка 12,5 мг

1 таблетка содержит:

Действующее вещество:

Карведилол 12,50 мг;

Вспомогательные вещества:

Гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 3,50 мг, кальция гидрофосфата дигидрат 50,00 мг, кальция стеарат 1,40 мг, кремния диоксид коллоидный 0,42 мг, кроскармеллоза натрия 3,00 мг, лактозы моногидрат 68,18 мг, магния стеарат 1,00 мг.

Дозировка 25 мг

1 таблетка содержит:

Действующее вещество:

Карведилол 25,00 мг;

Вспомогательные вещества:

Гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 5,30 мг, кальция гидрофосфата дигидрат 70,00 мг, кальция стеарат 2,00 мг, кремния диоксид коллоидный 0,60 мг, кроскармеллоза натрия 4,50 мг, лактозы моногидрат 91,10 мг, магния стеарат 1,50 мг.

Описание лекарственной формы

Таблетки круглые плоскоцилиндрические с фаской и риской на одной стороне, белого или почти белого цвета. Допускается наличие мраморности.

Фармакодинамика

Карведилол — блокатор α₁-, β₁- и β₂-адренорецепторов, оказывает вазодилатирующее, антиангинальное и антиаритмическое действие. Карведилол представляет собой рацемическую смесь R(+)- и S(–)- стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми α‑адреноблокирующими и антиоксидантными свойствами. β‑адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(–)‑стереоизомером.

Карведилол не имеет собственной симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Вазодилатирующий эффект связан главным образом с блокадой α₁‑адренорецепторов. Благодаря вазодилатации снижается общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС).

Блокируя β‑адренорецепторы, он снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), уменьшая высвобождение ренина, поэтому задержка жидкости, характерная для селективных α‑адреноблокаторов, возникает редко.

Карведилол не оказывает выраженного влияния на липидный профиль, сохраняя нормальное соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП).

Эффективность

Артериальная гипертензия

У пациентов с артериальной гипертензией карведилол снижает артериальное давление (АД) за счет сочетанной блокады β- и α₁‑адренорецепторов. Не все ограничения, относящиеся к традиционным β‑адреноблокаторам, применимы к карведилолу. Снижение АД не сопровождается одновременным увеличением ОПСС, которое наблюдается при приеме неселективных β‑адреноблокаторов. Частота сердечных сокращений (ЧСС) несколько уменьшается. Почечный кровоток и функция почек у пациентов с артериальной гипертензией сохраняются. Показано, что карведилол не изменяет ударный объем крови и уменьшает ОПСС; не нарушает кровоснабжение органов и периферический кровоток, в том числе в скелетной мускулатуре, предплечьях, нижних конечностях, кожных покровах, головном мозге и сонной артерии. Похолодание конечностей и повышенная утомляемость во время физической нагрузки отмечаются редко. Антигипертензивный эффект карведилола при артериальной гипертензии сохраняется в течение длительного времени.

Нарушение функции почек

Карведилол является эффективным средством для лечения пациентов с реноваскулярной артериальной гипертензией, в том числе пациентов с хронической почечной недостаточностью, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе или перенесших пересадку почки. Карведилол вызывает постепенное снижение АД как в день проведения диализа, так и в дни без диализа, причем его антигипертензивный эффект сопоставим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек.

На основании результатов, полученных в сравнительных исследованиях у пациентов, находящихся на гемодиализе, сделан вывод о том, что карведилол является более эффективным и обладает лучшей переносимостью по сравнению с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК).

Карведилол сокращает заболеваемость и смертность среди пациентов с кардиомиопатией, находящихся на диализе. Мета-анализ плацебо-контролируемых исследований, включающих значительное количество пациентов (>4000) с хронической болезнью почек, подтвердил тот факт, что лечение карведилолом пациентов с дисфункцией левого желудочка с симптоматикой сердечной недостаточности или без таковой уменьшает показатель смертности и количество явлений, обусловленных сердечной недостаточностью.

Ишемическая болезнь сердца

У пациентов с ишемической болезнью сердца карведилол оказывает противоишемическое и антиангинальное действие (увеличение общей продолжительности физической нагрузки, времени до развития депрессии сегмента ST глубиной 1 мм и времени до возникновения приступа стенокардии), сохраняющиеся при длительной терапии. Карведилол достоверно снижает потребность миокарда в кислороде и активность симпатоадреналовой системы. Также уменьшает преднагрузку (давление заклинивания в легочной артерии и легочное капиллярное давление) и постнагрузку (ОПСС).

Хроническая сердечная недостаточность

Карведилол снижает показатель смертности и уменьшает число госпитализаций, уменьшает симптоматику и улучшает функцию левого желудочка у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза. Эффекты карведилола являются дозозависимыми.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь карведилол быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается примерно через 1,5 часа (t_max) после приема карведилола и составляет 21 мг/л. Величина C_max является линейной и дозозависимой. При приеме внутрь карведилол подвергается пресистемному метаболизму, в результате которого его абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев мужского пола составляет около 25%. Карведилол является рацематом, S‑стереоизомер метаболизируется быстрее, чем R‑стереоизомер, абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 15% и 31%, соответственно. Максимальная концентрация в плазме крови R‑стереоизомера карведилола приблизительно в 2 раза выше, чем S‑стереоизомера.

Исследования in vitro показали, что карведилол является субстратом белка-переносчика, выполняющего роль насоса в просвете кишечника, гликопротеина P (Pgp). Результаты исследования in vivo у здоровых добровольцев также подтвердили роль Pgp в распределении карведилола.

Распределение

Карведилол обладает высокой липофильностью, с белками плазмы крови связывается около 95% карведилола. Его объем распределения составляет от 1,5 л/кг до 2 л/кг.

Метаболизм

Карведилол подвергается биотрансформации в печени путем окисления и конъюгации с образованием ряда метаболитов, которые выводятся с желчью. Показано существование кишечно-печеночной циркуляции исходного вещества.

В результате деметилирования и гидроксилирования фенольного кольца образуются 3 метаболита (их концентрации в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества) с β‑адреноблокирующей активностью (у 4’‑гидроксифенольного метаболита она примерно в 13 раз сильнее, чем у самого карведилола). 3 активных метаболита обладают менее выраженными вазодилатирующими свойствами, чем карведилол. 2 из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их активность в этом отношении в 30–80 раз превышает таковую у карведилола.

Исследования фармакокинетики карведилола у человека показали, что метаболизм карведилола путем окисления является стереоселективным. Результаты исследований in vitro также показали, что в процесс окисления и гидроксилирования могут быть вовлечены различные изоферменты цитохрома P₄₅₀, включая изоферменты CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 и CYP1A2. Исследования у здоровых добровольцев и пациентов продемонстрировали, что R‑стереоизомер в большей степени метаболизируется с помощью изофермента CYP2D6, а S‑стереоизомер — в основном с помощью изоферментов CYP2D6 и CYP2C9.

Генетический полиморфизм

Результаты исследований фармакокинетики карведилола у человека показали, что изофермент CYP2D6 играет значительную роль в метаболизме R- и S- стереоизомеров карведилола. Концентрации R- и S- стереоизомеров в плазме крови увеличиваются у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6. В отличие от прочих исследований, результаты популяционных фармакокинетических исследований подтвердили значение генотипа изофермента CYP2D6 в процессе фармакокинетики R- и S- стереоизомеров карведилола. Таким образом, был сделан вывод о том, что генетический полиморфизм изофермента CYP2D6 обладает определенной клинической значимостью.

Выведение

После однократного перорального применения в дозе 50 мг около 60% карведилола секретируется с желчью и выводится через кишечник в течение 11 дней в форме метаболитов. Около 16% выводится почками в виде карведилола или его метаболитов. Выведение почками неизмененного карведилола составляет менее 2%. Плазменный клиренс карведилола достигает приблизительно 600 мл/мин, период полувыведения составляет около 2,5 часов. После приема внутрь общий клиренс S‑стереоизомера карведилола был приблизительно в 2 раза больше, чем R‑стереоизомера.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции почек площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), период полувыведения и максимальные плазменные концентрации не изменяются. Почечное выведение неизмененного препарата у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается, однако изменения фармакокинетических параметров при этом выражены незначительно.

В ходе проведения диализа карведилол не выводится, поскольку не проходит через диализную мембрану, вероятно, благодаря тому, что сильно связывается с белками плазмы крови.

Пациенты с нарушением функции печени

Карведилол противопоказан пациентам с клинически манифестным нарушением функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Исследование фармакокинетики у пациентов с циррозом печени показало увеличение экспозиции (значение AUC) карведилола у пациентов с нарушением функции печени в 6,8 раз по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты с сердечной недостаточностью

В исследовании у 24 японских пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R- и S- стереоизомеров карведилола был значительно ниже по сравнению с ранее наблюдавшимся клиренсом у здоровых добровольцев. Данные результаты свидетельствуют о том, что фармакокинетика R- и S- стереоизомеров карведилола при сердечной недостаточности значительно изменяется.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Возраст не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией.

Дети

Клиренс, скорректированный по весу, у детей значительно выше по сравнению со взрослой популяцией пациентов.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак и после еды, на концентрацию гликозилированного гемоглобина (HbA₁) или дозу гипогликемических средств для приема внутрь. В некоторых клинических исследованиях было показано, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа карведилол не вызывает снижения толерантности к глюкозе. У пациентов с артериальной гипертензией, имевших инсулинорезистентность (синдром X), но без сопутствующего сахарного диабета, карведилол улучшает чувствительность к инсулину. Аналогичные результаты были получены у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

Показания

Артериальная гипертензия

Эссенциальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами, например, БМКК или диуретиками).

Ишемическая болезнь сердца (в том числе у пациентов с нестабильной стенокардией и безболевой ишемией миокарда).

Хроническая сердечная недостаточность

Лечение стабильной и симптоматической легкой, умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточности (II–IV функционального класса по классификации NYHA) ишемического или неишемического генеза в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и диуретиками, с сердечными гликозидами или без таковых (стандартная терапия), при отсутствии противопоказаний.

Противопоказания

-     Повышенная чувствительность к карведилолу или любому компоненту препарата;

-     Острая и хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая внутривенного введения инотропных средств;

-     Клинически значимое нарушение функции печени;

-     Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность карведилола не установлены);

-     Атриовентрикулярная блокада II и III степени (за исключением пациентов с электрокардиостимулятором);

-     Выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин);

-     Синдром слабости синусового узла (включая синоаурикулярную блокаду);

-     Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт. ст.);

-     Кардиогенный шок;

-     Анамнестические указания на бронхоспазм и бронхиальную астму;

-     Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-     Феохромоцитома (без одновременного применения α-адреноблокаторов).

С осторожностью

С осторожностью препарат применяют при отягощенном аллергологическом анамнезе, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), депрессии, миастении, гипогликемии, атриовентрикулярной блокаде I степени, тиреотоксикозе, при обширных хирургических вмешательствах и проведении общей анестезии, стенокардии Принцметала, сахарном диабете, окклюзионных заболеваниях периферических сосудов, при подозрении на феохромоцитому, почечной недостаточности, псориазе.

Применение при беременности и кормлении грудью

Исследования на животных выявили наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

β-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам. Кроме того, у плода и новорожденного могут возникать нежелательные реакции (в частности, гипогликемия и брадикардия, осложнения со стороны сердца и легких). Исследования на животных не выявили у карведилола тератогенного эффекта.

Достаточного опыта применения карведилола у беременных нет. Препарат противопоказан при беременности, за исключением случаев, когда возможные преимущества его применения у женщин превышают потенциальный риск для плода.

В результате исследований было установлено, что у крыс карведилол и/или его метаболиты проникают в молоко лактирующих животных. В настоящий момент не установлено, проникает ли карведилол в грудное молоко у человека. Однако, большинство β‑адреноблокаторов липофильной структуры в различной степени проникают в грудное молоко. Таким образом, при необходимости применения препарата Карведилол Канон в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Внутрь, запивая достаточным количеством жидкости.

Эссенциальная гипертензия

Рекомендованная начальная доза составляет 12,5 мг 1 раз в сутки в первые 2 дня проведения терапии, затем по 25 мг 1 раз в сутки. При необходимости в дальнейшем дозу можно увеличивать с интервалами не менее 2 недель, доводя до максимальной рекомендованной дозы 50 мг 1 раз в сутки (или разделенной на 2 приема).

Ишемическая болезнь сердца

Рекомендованная начальная доза составляет 12,5 мг 2 раза в сутки в первые 2 дня, затем по 25 мг 2 раза в сутки. При необходимости впоследствии дозу можно увеличивать с интервалами не менее 2 недель, доводя до высшей суточной дозы, равной 100 мг, разделенной на 2 приема.

Хроническая сердечная недостаточность

Дозу подбирают индивидуально, необходимо тщательное наблюдение врача. У пациентов, получающих сердечные гликозиды, диуретики и ингибиторы АПФ, следует скорректировать их дозы до начала лечения препаратом Карведилол Канон.

Рекомендованная начальная доза составляет 3,125 мг (½ таблетки по 6,25 мг) 2 раза в сутки в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалами не менее 2 недель до 6,25 мг 2 раза в сутки, затем до 12,5 мг 2 раза в сутки, потом до 25 мг 2 раза в сутки. Дозу следует увеличивать до максимальной дозы, которая хорошо переносится пациентом.

Рекомендованная максимальная доза — 25 мг 2 раза в сутки для всех пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью и для пациентов с легкой и умеренной степенью хронической сердечной недостаточности с массой тела пациента менее 85 кг. У пациентов с легкой и умеренной хронической сердечной недостаточностью и массой тела более 85 кг рекомендованная максимальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки.

Перед каждым увеличением дозы необходим осмотр врача для выявления возможного нарастания симптомов хронической сердечной недостаточности или вазодилатации. При транзиторном нарастании симптомов хронической сердечной недостаточности или задержке жидкости в организме следует увеличить дозу диуретиков, хотя иногда приходится уменьшить дозу препарата Карведилол Канон или временно отменить его.

Симптомы вазодилатации можно устранить уменьшением дозы диуретиков. Если симптомы сохраняются, можно снизить дозу ингибитора АПФ (если пациент его принимает), а затем при необходимости, снизить дозу препарата Карведилол Канон. В такой ситуации дозу препарата Карведилол Канон не следует увеличивать, пока симптомы усиливающейся хронической сердечной недостаточности или артериальной гипотензии не улучшатся.

Если лечение препаратом Карведилол Канон прерывают более чем на 1 неделю, то его применение возобновляют в меньшей дозе, а затем увеличивают в соответствии с приведенными выше рекомендациями.

Если лечение препаратом Карведилол Канон прерывают более чем на 2 недели, то его повторное назначение следует возобновлять с дозы 3,125 мг (½ таблетки по 6,25 мг) 2 раза в сутки, затем подбирают дозу в соответствии с приведенными выше рекомендациями.

Дозирование у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

Существующие данные по фармакокинетике у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (включая, почечную недостаточность) позволяют полагать, что пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, коррекция дозы препарата Карведилол Канон не требуется (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Нарушение функции печени

Карведилол Канон противопоказан пациентам с клиническими проявлениями нарушения функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Дети

Безопасность и эффективность применения карведилола у детей и подростков (<18 лет) не установлены (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Пациенты пожилого возраста

Данные, которые продиктовали бы необходимость коррекции дозы, отсутствуют.

Побочные действия

Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000. но <1/1000), очень редко (<1/10000).

Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении карведилола.

Инфекции

Часто: пневмония, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевых путей.

Со стороны опорно-двигательной системы

Часто: боли в конечностях.

Со стороны кожи и ее придатков

Нечасто: кожные реакции (в том числе кожная сыпь, дерматит, крапивница, кожный зуд, поражения кожи по типу псориаза и красного плоского лишая).

Со стороны дыхательной системы

Часто: одышка, отек легких, бронхоспазм у предрасположенных пациентов;

Редко: заложенность носа.

Со стороны центральной нервной системы

Очень часто: головокружение, головная боль;

Часто: синкопальные, пресинкопальные состояния;

Нечасто: парестезия.

Со стороны органа зрения

Часто: нарушение зрения, уменьшение слезоотделения, раздражение глаз.

Нарушения психики

Часто: депрессия, подавленное настроение;

Нечасто: нарушения сна.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто: сердечная недостаточность;

Часто: брадикардия, гиперволемия, задержка жидкости;

Нечасто: атриовентрикулярная блокада, стенокардия.

Со стороны сосудов

Очень часто: выраженное снижение артериального давления;

Часто: постуральная гипотензия, нарушение периферического кровообращения (похолодание конечностей, заболевание периферических сосудов, обострение синдрома «перемежающейся» хромоты и синдром Рейно), повышение артериального давления.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия;

Редко: тромбоцитопения;

Очень редко: лейкопения.

Со стороны системы пищеварения

Часто: тошнота, диарея, рвота, диспепсические расстройства, боль в животе;

Нечасто: запор;

Редко: сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны организма в целом и реакции в месте введения

Очень часто: астения (общая слабость);

Часто: отеки, болевой синдром.

Изменения лабораторных показателей

Очень редко: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и γ‑глобулинтрансферазы.

Со стороны иммунной системы

Очень редко: реакции гиперчувствительности (аллергические реакции).

Со стороны обмена веществ и нарушения питания

Часто: увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, нарушение гликемического контроля (гипергликемия, гипогликемия) у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто: почечная недостаточность и нарушение функции почек у пациентов с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек;

Редко: нарушение мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто: нарушение потенции.

Описание отдельных нежелательных явлений

Частота возникновения нежелательных реакций не является дозозависимой, за исключением явлений головокружения, нарушения зрения и брадикардии.

Головокружение, синкопальные состояния, головная боль и астения, как правило, протекают в легкой форме и чаще возникают в начале лечения. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в период увеличения дозы возможны усугубление симптомов сердечной недостаточности и задержка жидкости (см. раздел «Особые указания»).

Сердечная недостаточность являлась очень часто распространенным нежелательным явлением как у пациентов, получающих карведилол (15,4%), так и у пациентов, получающих плацебо (14,5%).

При терапии карведилолом обратимое ухудшение функции почек наблюдалось у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и низким артериальным давлением, ишемической болезнью сердца и диффузными изменениями сосудов и/или почечной недостаточностью (см. раздел «Особые указания»).

Постмаркетинговые наблюдения

Перечисленные нежелательные явления были установлены в ходе постмаркетингового применения карведилола.

Со стороны обмена веществ: наличие у карведилола β-адреноблокирующих свойств не исключает возможность манифестации латентно протекающего сахарного диабета, декомпенсации уже имеющегося сахарного диабета или угнетения контринсулярной системы.

Со стороны кожных покровов: алопеция.

Серьезные кожные нежелательные реакции (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона) (см. раздел «Особые указания»).

Со стороны мочевыделительной системы: зарегистрированы редкие случаи недержания мочи у женщин, обратимые после отмены карведилола.

Взаимодействие

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние карведилола на фармакокинетику других препаратов

Поскольку карведилол является как субстратом, так и ингибитором Pgp, при его одновременном приеме с препаратами, транспортируемыми Pgp, биодоступность последних может увеличиваться. Кроме того, биодоступность карведилола может изменяться под действием индукторов или ингибиторов Pgp

Дигоксин

В исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с сердечной недостаточностью отмечалось увеличение экспозиции дигоксина на 20%. При этом более выраженный эффект наблюдался у мужчин. Таким образом, рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией дигоксина в момент начала терапии, подбора дозы и отмены терапии карведилолом (см. раздел «Особые указания»). При этом карведилол не оказывает влияния на фармакокинетику внутривенно вводимого дигоксина.

Циклоспорин

В двух исследованиях при применении карведилола у пациентов, перенесших пересадку почки и сердца и получавших циклоспорин внутрь, отмечалось повышение концентрации циклоспорина. Оказалось, что карведилол увеличивает экспозицию циклоспорина в плазме крови при его приеме внутрь в среднем на 10–20%. Чтобы поддерживать концентрации циклоспорина в плазме крови в терапевтическом диапазоне, потребовалось уменьшение дозы циклоспорина в среднем на 10–20%. Механизм данного взаимодействия неизвестен, однако нельзя исключить ингибирование карведилолом активности Pgp в кишечнике. В связи с выраженными индивидуальными колебаниями концентрации циклоспорина в плазме крови рекомендуется тщательный мониторинг его концентрации после начала терапии карведилолом и, при необходимости, соответствующая коррекция суточной дозы циклоспорина. В случае внутривенного введения циклоспорина какого-либо взаимодействия с карведилолом не ожидается.

Влияние других препаратов на фармакокинетику карведилола

Ингибиторы и индукторы изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, приводя к увеличению или снижению концентраций R- и S- стереоизомеров карведилола в плазме крови. Некоторые примеры подобных взаимодействий, наблюдавшихся у пациентов или у здоровых добровольцев, перечислены ниже, однако, данный список не является полным.

Рифампицин

В исследовании с участием 12 здоровых добровольцев при одновременном введении рифампицина экспозиция карведилола снижалась приблизительно до 60%, наблюдался эффект снижения действия карведилола на показатели систолического АД. Механизм данного взаимодействия неизвестен, но скорее всего оно обусловлено индукцией Pgp рифампицином в кишечнике. Рекомендуется тщательное наблюдение за β‑адреноблокирующей активностью у пациентов, получающих карведилол в комбинации с рифампицином.

Амиодарон

Исследования в условиях in vitro с микросомами человеческой печени показали, что амиодарон и дезэтиламиодарон ингибировали окисление R- и S- стереоизомеров карведилола. По сравнению с пациентами, получающими карведилол в монотерапии, у пациентов с сердечной недостаточностью, получающих карведилол одновременно с амиодароном, концентрация R- и S- стереоизомеров карведилола непосредственно перед приемом очередной дозы увеличивалась в 2,2 раза. Эффект S‑стереоизомера карведилола проявляется за счет дезэтиламиодарона, метаболита амиодарона, который является мощным ингибитором изофермента CYP2C9. Рекомендуется контролировать β‑адреноблокирующую активность у пациентов, получающих карведилол в комбинации с амиодароном.

Флуоксетин и пароксетин

В рандомизированном исследовании с перекрест