Дуодарт капс с модиф высвоб 0,5мг+0,4мг №30
Внешний вид товара может отличаться от изображённого на фотографии
Каталент Германия Шорндорф ГмбХ (Германия)
капсулы с модифицированным высвобождением 0.5 мг+0.4 мг
Латинское название
DuodartДействующее вещество
Дутастерид + Тамсулозин(Dutasteridum + Tamsulosinum)АТХ
G04CA52 Тамсулозин + дутастерид
Фармакологическая группа
Средства, влияющие на обмен веществ в предстательной железе, и корректоры уродинамики в комбинациях
Состав
Таблица 1. 1 капсула содержит:
Наименование компонентов |
Количество на одну капсулу |
Дутастерид (полуфабрикат)1 |
1 капсула |
Тамсулозина гидрохлорид (полуфабрикат)2 |
172 мг |
Твердая капсула из гипромеллозы |
1 капсула |
Примечания:
1 — Дутастерид (полуфабрикат) представляет собой мягкую желатиновую капсулу.
2 — Количество тамсулозина гидрохлорида (полуфабриката), используемого в капсуле, основано на определении тамсулозина гидрохлорида в пеллете.
Таблица 2. Состав дутастерида (полуфабриката):
Наименование компонентов |
Количество мг/капс |
Действующее вещество |
|
Дутастерид |
0,50 |
Вспомогательные вещества |
|
Моно-ди-глицериды каприловой / каприновой кислоты (МДК) |
299,47 |
Бутилгидрокситолуол (БГТ) |
0,03 |
Общая масса содержимого |
300 |
Оболочка капсулы |
|
Желатин |
116,11 |
Глицерол |
66,32 |
Титана диоксид |
1,29 |
Краситель железа оксид желтый |
0,13 |
Общая масса оболочки капсулы |
184,0 |
Технологические добавки |
|
Триглицериды среднецепочечные (ТСЦ) |
q.s. |
Лецитин |
q.s. |
Общая масса |
484,0 |
Таблица 3. Состав тамсулозина гидрохлорида (полуфабриката):
Наименование компонентов |
Количество мг/капс |
Ядро пеллеты |
|
Действующее вещество |
|
Тамсулозина гидрохлорид |
0,40 |
Вспомогательные вещества |
|
Целлюлоза микрокристаллическая |
138,25 |
Метакриловая кислота: этилакрилат сополимер (1:1) 30% дисперсия1 |
8,25 |
Тальк |
8,25 |
Триэтилцитрат |
0,825 |
Масса ядра пеллеты |
156 |
Оболочка пеллеты |
|
Метакриловая кислота: этилакрилат сополимер (1:1) 30% дисперсия1 |
10,40 |
Тальк |
4,16 |
Триэтилцитрат |
1,04 |
Масса оболочки пеллеты |
15,60 |
Общая масса |
172 |
Примечание:
1 — Смесь метакриловой кислоты: этилакрилата сополимера также содержит вспомогательные вещества полисорбат 80 и натрия лаурилсульфат в качестве эмульгаторов.
Таблица 4. Состав твердой капсулы из гипромеллозы:
Наименование компонентов |
Количество, мг (на 100 мг капсулы) |
|
Коричневый корпус |
Оранжевая крышечка |
|
Каррагинан |
0–1,3 |
0–1,3 |
Калия хлорид |
0–0,8 |
0–0,8 |
Титана диоксид |
~ ,0 |
~6,0 |
Краситель железа оксид красный |
~5,0 |
— |
Краситель солнечный закат желтый1 |
— |
~0,1 |
Вода очищенная |
~5,0 |
~5,0 |
Гипромеллоза‑2910 |
до 100 мг |
до 100 мг |
Чернила черные |
— |
~0,05 |
Технологические добавки |
||
Воск карнаубский |
q.s. |
q.s. |
Крахмал кукурузный |
q.s. |
q.s. |
Примечание:
1 — В досье производителя называется «краситель FD&C желтый 6».
Таблица 5. Состав чернил черных:
Наименование компонентов1 |
Количество (% м/м) |
|
SW-9010 чернила черные |
SW-9008 чернила черные |
|
Шеллак |
24–27 |
24–27 |
Пропиленгликоль |
3–7 |
3–7 |
Краситель железа оксид черный |
24–28 |
24–28 |
Калия гидроксид |
— |
0,05–0,1 |
Теоретическая общая масса на 1 капсулу |
0,05 мг |
Примечание:
1 — В процессе печати дегидратированный спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, вода очищенная и аммиака раствор концентрированный удаляются.
Описание лекарственной формы
Продолговатые твердые капсулы с коричневым корпусом и оранжевой крышечкой, на которой черными чернилами нанесен код «GS 7CZ».
Содержимое капсул: продолговатая непрозрачная матово-желтого цвета мягкая желатиновая капсула и от белого до почти белого цвета пеллеты. Размер капсул №00.
Фармакодинамика
Механизм действия
Препарат Дуодарт представляет собой комбинацию двух компонентов с взаимодополняющими механизмами действия, способствующих устранению симптомов у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ): двойного ингибитора 5α-редуктазы — дутастерида и блокатора α1а-адренорецепторов — тамсулозина гидрохлорида.
Дутастерид
Дутастерид подавляет активность изоферментов 5α-редуктазы 1‑го и 2‑го типов, под действием которых происходит превращение тестостерона в 5α-дигидротестостерон (ДГТ) — основной андроген, обуславливающий гиперплазию железистой ткани предстательной железы.
Тамсулозин
Тамсулозин ингибирует α1а-адренорецепторы в гладких мышцах стромы предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75% α1-адренорецепторов в предстательной железе являются рецепторами подтипа α1а.
Фармакодинамические свойства
Ожидается, что фармакодинамические свойства дутастерида и тамсулозина в виде комбинированного препарата не будут отличаться от свойств дутастерида и тамсулозина, применяемых одновременно в виде отдельных компонентов.
Дутастерид
Дутастерид снижает уровень ДГТ, уменьшает размер предстательной железы, способствует устранению симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей и увеличению скорости мочеиспускания, а также снижает риск возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.
Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение концентраций ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1–2 недель. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на 85% и 90% соответственно.
У пациентов с ДГПЖ, получавших 0,5 мг дутастерида в сутки, среднее снижение уровня ДГТ составило 94% через 1 год и 93% через 2 года, среднее увеличение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 19% как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5α-редуктазы и не приводит ни к одному из известных нежелательных явлений.
Тамсулозин
Тамсулозин увеличивает максимальную скорость мочеиспускания в результате уменьшения тонуса гладких мышц предстательной железы и уретры и, следовательно, снижает обструкцию. Тамсулозин также уменьшает комплекс симптомов наполнения и опорожнения, в развитии которых значительную роль играют нестабильность мочевого пузыря и тонус гладкой мускулатуры нижних мочевыводящих путей. α1-Адреноблокаторы могут снижать артериальное давление путем уменьшения периферического сопротивления.
Фармакокинетика
Установлена биоэквивалентность между препаратом Дуодарт и одновременным приемом отдельных капсул дутастерида и тамсулозина.
Проведено исследование биоэквивалентности однократной дозы у пациентов как натощак, так и после еды. При приеме комбинации дутастерида и тамсулозина после еды наблюдалось снижение максимальной концентрации (Cmax) тамсулозина на 30%, по сравнению с приемом натощак. Прием пищи не влиял на величину площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) тамсулозина.
Всасывание
Дутастерид
Дутастерид принимается внутрь в виде раствора в составе мягкой желатиновой капсулы. После приема одной дозы дутастерида (0,5 мг) максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 1–3 часов.
Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60% по отношению к 2‑х часовой внутривенной инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.
Тамсулозин
Тамсулозина гидрохлорид всасывается в кишечнике и обладает почти 100% биодоступностью. Тамсулозина гидрохлорид характеризуется линейной фармакокинетикой после однократного и многократного приема с достижением равновесных концентраций на пятые сутки при приеме один раз в сутки. Скорость всасывания тамсулозина гидрохлорида замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент принимает тамсулозина гидрохлорид ежедневно примерно через 30 минут после одного и того же приема пищи.
Распределение
Дутастерид
Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного приема дутастерида внутрь, свидетельствуют о большом объеме его распределения (от 300 до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (более 99,5%).
При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90% равновесной концентрации через 3 месяца. Равновесные концентрации дутастерида в сыворотке крови (Css), составляющие примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев однократного ежедневного приема 0,5 мг дутастерида. В сперме, как и в сыворотке крови, равновесные концентрации дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляют в среднем 3,4 нг/мл (от 0,4 до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает в среднем 11,5% дутастерида.
Тамсулозин
Средний равновесный кажущийся объем распределения тамсулозина гидрохлорида после внутривенного введения десяти здоровым взрослым мужчинам составил 16 л, что свидетельствует о его распределении во внеклеточной жидкости организма.
Тамсулозина гидрохлорид в значительной степени связывается с белками плазмы крови человека (от 94 до 99%), преимущественно с α1-кислым гликопротеином, связывание носит линейный характер в широком диапазоне концентраций (20–600 нг/мл).
Метаболизм
Дутастерид
In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома P450 человека до двух минорных моногидроксилированных метаболитов; изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6 в метаболизме дутастерида не участвуют.
После достижения равновесной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода были выявлены неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'‑гидрокси-дутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6‑гидроксидутастерид) и 2 минорных метаболита (6,4'‑дигидроксидутастерид и 15‑гидроксидутастерид). 5 метаболитов дутастерида, обнаруженных в сыворотке крови человека, были выявлены в сыворотке крови крыс, при этом стереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 метаболитов у человека и крыс неизвестна.
Тамсулозин
У человека не наблюдалось биоконверсии энантиомеров тамсулозина гидрохлорида от R(‑) изомера к S(+) изомеру. Тамсулозин интенсивно метаболизируется изоферментами системы цитохрома P450 человека в печени, и менее 10% дозы выводится в неизмененном виде почками. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не определен. Результаты, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что изоферменты CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме тамсулозина, в меньшей степени в метаболизме участвуют другие изоферменты цитохрома P450. Угнетение активности ферментов печени, участвующих в метаболизме тамсулозина, может привести к увеличению его экспозиции. Метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются интенсивной конъюгации с глюкуронидами или сульфатами перед экскрецией почками.
Выведение
Дутастерид
Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема внутрь дутастерида в суточной дозе 0,5 мг до достижения равновесной концентрации у человека от 1,0% до 15,4% (в среднем 5,4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7% соответственно, и 6 минорных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%).
В моче человека обнаруживаются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы).
При низкой концентрации в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимыми от концентрации, так и не зависимыми от концентрации. При приеме однократной дозы дутастерида 5 мг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким периодом полувыведения от 3 до 9 дней.
При концентрации в сыворотке крови более 3 нг/мл дутастерид выводится медленно (от 0,35 до 0,58 л/ч), в основном линейно, не зависимо от концентрации, с конечным периодом полувыведения от 3 до 5 недель. При приеме терапевтических доз дутастерида его конечный период полувыведения составляет 3–5 недель, после многократного приема в дозе 0,5 мг/сутки доминирует более медленный клиренс, и общий клиренс носит линейный и независимый от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) в течение 4–6 месяцев после прекращения лечения.
Тамсулозин
Период полувыведения тамсулозина составляет 5–7 часов. Около 10% тамсулозина выделяется в неизменном виде почками.
Особые группы пациентов
Фармакокинетические исследования применения препарата Дуодарт у особых групп пациентов не проводилось. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.
Пациенты пожилого возраста
Дутастерид
Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 лет до 87 лет после приема одной дозы (0,5 мг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было выявлено статистически значимых различий в отношении экспозиции дутастерида, представленной такими фармакокинетическими параметрами, как площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax).
Также не установлены статистически значимые различия для значений периода полувыведения (Т½) дутастерида между возрастными группами мужчин 50–69 лет и старше 70 лет, к которой относится большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не выявлены отличия в действии препарата, определяемом по степени снижения уровня ДГТ. Представленные результаты указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.
Тамсулозин
Перекрестное исследование со сравнением AUC и периода полувыведения показало, что фармакокинетическое распределение тамсулозина гидрохлорида может быть несколько более длительным у мужчин пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами-мужчинами. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α1-кислым гликопротеином, но уменьшается с возрастом, что приводит к увеличению AUC на 40% у мужчин в возрасте 55–75 лет по сравнению с мужчинами в возрасте 20–32 лет.
Пациенты с нарушением функции почек
Дутастерид
Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0,1% равновесной концентрации дутастерида (при приеме дозы дутастерида 0,5 мг) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.
Тамсулозин
Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 добровольцев с легко-средней (30≤ клиренс креатинина <70 мл/мин/1,73 м2) или среднетяжелой (10≤ клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) степенью нарушения функции почек и 6 здоровых добровольцев (клиренс креатинина >90 мл/мин/1,73 м2). В то время как наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате нарушения связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно постоянными. Следовательно, у пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида проводить не требуется. Необходимо учитывать, что пациенты с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина <10 мл/мин/1,73 м2) не исследовались.