Дуодарт капс с модиф высвоб 0,5мг+0,4мг №30

Каталент Германия Шорндорф ГмбХ (Германия)

капсулы с модифицированным высвобождением 0.5 мг+0.4 мг

Латинское название

Действующее вещество

АТХ

G04CA52 Тамсулозин + дутастерид

Фармакологическая группа

Средства, влияющие на обмен веществ в предстательной железе, и корректоры уродинамики в комбинациях

Состав

Таблица 1. 1 капсула содержит:

Примечания:

¹ — Дутастерид (полуфабрикат) представляет собой мягкую желатиновую капсулу.

² — Количество тамсулозина гидрохлорида (полуфабриката), используемого в капсуле, основано на определении тамсулозина гидрохлорида в пеллете.

Таблица 2. Состав дутастерида (полуфабриката):

Таблица 3. Состав тамсулозина гидрохлорида (полуфабриката):

Примечание:

¹ — Смесь метакриловой кислоты: этилакрилата сополимера также содержит вспомогательные вещества полисорбат 80 и натрия лаурилсульфат в качестве эмульгаторов.

Таблица 4. Состав твердой капсулы из гипромеллозы:

Примечание:

¹ — В досье производителя называется «краситель FD&C желтый 6».

Таблица 5. Состав чернил черных:

Примечание:

¹ — В процессе печати дегидратированный спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, вода очищенная и аммиака раствор концентрированный удаляются.

Описание лекарственной формы

Продолговатые твердые капсулы с коричневым корпусом и оранжевой крышечкой, на которой черными чернилами нанесен код «GS 7CZ».

Содержимое капсул: продолговатая непрозрачная матово-желтого цвета мягкая желатиновая капсула и от белого до почти белого цвета пеллеты. Размер капсул №00.

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат Дуодарт представляет собой комбинацию двух компонентов с взаимодополняющими механизмами действия, способствующих устранению симптомов у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ): двойного ингибитора 5α-редуктазы — дутастерида и блокатора α_1а-адренорецепторов — тамсулозина гидрохлорида.

Дутастерид

Дутастерид подавляет активность изоферментов 5α-редуктазы 1‑го и 2‑го типов, под действием которых происходит превращение тестостерона в 5α-дигидротестостерон (ДГТ) — основной андроген, обуславливающий гиперплазию железистой ткани предстательной железы.

Тамсулозин

Тамсулозин ингибирует α_1а-адренорецепторы в гладких мышцах стромы предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75% α₁-адренорецепторов в предстательной железе являются рецепторами подтипа α_1а.

Фармакодинамические свойства

Ожидается, что фармакодинамические свойства дутастерида и тамсулозина в виде комбинированного препарата не будут отличаться от свойств дутастерида и тамсулозина, применяемых одновременно в виде отдельных компонентов.

Дутастерид

Дутастерид снижает уровень ДГТ, уменьшает размер предстательной железы, способствует устранению симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей и увеличению скорости мочеиспускания, а также снижает риск возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.

Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение концентраций ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1–2 недель. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на 85% и 90% соответственно.

У пациентов с ДГПЖ, получавших 0,5 мг дутастерида в сутки, среднее снижение уровня ДГТ составило 94% через 1 год и 93% через 2 года, среднее увеличение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 19% как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5α-редуктазы и не приводит ни к одному из известных нежелательных явлений.

Тамсулозин

Тамсулозин увеличивает максимальную скорость мочеиспускания в результате уменьшения тонуса гладких мышц предстательной железы и уретры и, следовательно, снижает обструкцию. Тамсулозин также уменьшает комплекс симптомов наполнения и опорожнения, в развитии которых значительную роль играют нестабильность мочевого пузыря и тонус гладкой мускулатуры нижних мочевыводящих путей. α₁-Адреноблокаторы могут снижать артериальное давление путем уменьшения периферического сопротивления.

Фармакокинетика

Установлена биоэквивалентность между препаратом Дуодарт и одновременным приемом отдельных капсул дутастерида и тамсулозина.

Проведено исследование биоэквивалентности однократной дозы у пациентов как натощак, так и после еды. При приеме комбинации дутастерида и тамсулозина после еды наблюдалось снижение максимальной концентрации (C_max) тамсулозина на 30%, по сравнению с приемом натощак. Прием пищи не влиял на величину площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) тамсулозина.

Всасывание

Дутастерид

Дутастерид принимается внутрь в виде раствора в составе мягкой желатиновой капсулы. После приема одной дозы дутастерида (0,5 мг) максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 1–3 часов.

Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60% по отношению к 2‑х часовой внутривенной инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Тамсулозин

Тамсулозина гидрохлорид всасывается в кишечнике и обладает почти 100% биодоступностью. Тамсулозина гидрохлорид характеризуется линейной фармакокинетикой после однократного и многократного приема с достижением равновесных концентраций на пятые сутки при приеме один раз в сутки. Скорость всасывания тамсулозина гидрохлорида замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент принимает тамсулозина гидрохлорид ежедневно примерно через 30 минут после одного и того же приема пищи.

Распределение

Дутастерид

Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного приема дутастерида внутрь, свидетельствуют о большом объеме его распределения (от 300 до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (более 99,5%).

При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90% равновесной концентрации через 3 месяца. Равновесные концентрации дутастерида в сыворотке крови (C_ss), составляющие примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев однократного ежедневного приема 0,5 мг дутастерида. В сперме, как и в сыворотке крови, равновесные концентрации дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляют в среднем 3,4 нг/мл (от 0,4 до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает в среднем 11,5% дутастерида.

Тамсулозин

Средний равновесный кажущийся объем распределения тамсулозина гидрохлорида после внутривенного введения десяти здоровым взрослым мужчинам составил 16 л, что свидетельствует о его распределении во внеклеточной жидкости организма.

Тамсулозина гидрохлорид в значительной степени связывается с белками плазмы крови человека (от 94 до 99%), преимущественно с α₁-кислым гликопротеином, связывание носит линейный характер в широком диапазоне концентраций (20–600 нг/мл).

Метаболизм

Дутастерид

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома P₄₅₀ человека до двух минорных моногидроксилированных метаболитов; изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6 в метаболизме дутастерида не участвуют.

После достижения равновесной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода были выявлены неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'‑гидрокси-дутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6‑гидроксидутастерид) и 2 минорных метаболита (6,4'‑дигидроксидутастерид и 15‑гидроксидутастерид). 5 метаболитов дутастерида, обнаруженных в сыворотке крови человека, были выявлены в сыворотке крови крыс, при этом стереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 метаболитов у человека и крыс неизвестна.

Тамсулозин

У человека не наблюдалось биоконверсии энантиомеров тамсулозина гидрохлорида от R(‑) изомера к S(+) изомеру. Тамсулозин интенсивно метаболизируется изоферментами системы цитохрома P₄₅₀ человека в печени, и менее 10% дозы выводится в неизмененном виде почками. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не определен. Результаты, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что изоферменты CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме тамсулозина, в меньшей степени в метаболизме участвуют другие изоферменты цитохрома P₄₅₀. Угнетение активности ферментов печени, участвующих в метаболизме тамсулозина, может привести к увеличению его экспозиции. Метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются интенсивной конъюгации с глюкуронидами или сульфатами перед экскрецией почками.

Выведение

Дутастерид

Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема внутрь дутастерида в суточной дозе 0,5 мг до достижения равновесной концентрации у человека от 1,0% до 15,4% (в среднем 5,4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7% соответственно, и 6 минорных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%).

В моче человека обнаруживаются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы).

При низкой концентрации в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимыми от концентрации, так и не зависимыми от концентрации. При приеме однократной дозы дутастерида 5 мг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким периодом полувыведения от 3 до 9 дней.

При концентрации в сыворотке крови более 3 нг/мл дутастерид выводится медленно (от 0,35 до 0,58 л/ч), в основном линейно, не зависимо от концентрации, с конечным периодом полувыведения от 3 до 5 недель. При приеме терапевтических доз дутастерида его конечный период полувыведения составляет 3–5 недель, после многократного приема в дозе 0,5 мг/сутки доминирует более медленный клиренс, и общий клиренс носит линейный и независимый от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) в течение 4–6 месяцев после прекращения лечения.

Тамсулозин

Период полувыведения тамсулозина составляет 5–7 часов. Около 10% тамсулозина выделяется в неизменном виде почками.

Особые группы пациентов

Фармакокинетические исследования применения препарата Дуодарт у особых групп пациентов не проводилось. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид

Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 лет до 87 лет после приема одной дозы (0,5 мг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было выявлено статистически значимых различий в отношении экспозиции дутастерида, представленной такими фармакокинетическими параметрами, как площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (C_max).

Также не установлены статистически значимые различия для значений периода полувыведения (Т_½) дутастерида между возрастными группами мужчин 50–69 лет и старше 70 лет, к которой относится большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не выявлены отличия в действии препарата, определяемом по степени снижения уровня ДГТ. Представленные результаты указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.

Тамсулозин

Перекрестное исследование со сравнением AUC и периода полувыведения показало, что фармакокинетическое распределение тамсулозина гидрохлорида может быть несколько более длительным у мужчин пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами-мужчинами. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α₁-кислым гликопротеином, но уменьшается с возрастом, что приводит к увеличению AUC на 40% у мужчин в возрасте 55–75 лет по сравнению с мужчинами в возрасте 20–32 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

Дутастерид

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0,1% равновесной концентрации дутастерида (при приеме дозы дутастерида 0,5 мг) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 добровольцев с легко-средней (30≤ клиренс креатинина <70 мл/мин/1,73 м²) или среднетяжелой (10≤ клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) степенью нарушения функции почек и 6 здоровых добровольцев (клиренс креатинина >90 мл/мин/1,73 м²). В то время как наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате нарушения связывания с α₁-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно постоянными. Следовательно, у пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида проводить не требуется. Необходимо учитывать, что пациенты с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина <10 мл/мин/1,73 м²) не исследовались.